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螺旋藻多糖对MPTP诱导的多巴胺能神经元损伤的保护作用
中文名称: 螺旋藻多糖对MPTP诱导的多巴胺能神经元损伤的保护作用
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论文编号: 3102154收藏本论文】【我的收藏】【我要投稿
英文名称: Protective Effects of Polysaccharide from Spirulina Platensis Against MPTP-induced Dopaminergic Neurodegeneration in Mice and MES 23.5 Cells
学位类型: 博士毕业论文
作者: 涉及隐私,隐去***  作者本人请参看权力声明>>
导师: 涉及隐私,隐去***
毕业学校: 涉及隐私,隐去***
专业: 生理学
毕业年份: 涉及隐私,隐去***
关键字: 螺旋藻多糖 帕金森病 MPTP 多巴胺能神经元 MES 23.5细胞 多巴胺能 神经保护
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论文简介:帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种以黑质中多巴胺(dopamine,DA)能神经元变性坏死为主要病理特征的退行性中枢神经系统疾病。最近研究表明DA氧化分解过程中氧自由基的大量释放,线粒体呼吸功能的损伤是PD发病过程中造成神经元损伤的重要的环节。 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahyrdropyridine,MPTP)在啮齿类和灵长类动物均可建立类似人类PD的模型。MPTP的神经毒性作用依赖于单胺氧化酶B(monoamineoxidase,MAO-B)将其转变为1-甲基-4-苯基吡啶离子(1-methyl-4-phenylpyridium,MPP<'+>),后者被选择性摄取并浓集于线粒体内,抑制了电子传递链中复合物Ⅰ的功能,导致氧自由基产生增多,线粒体膜电位损伤,能量产生障碍,最终导致DA能神经元坏死。MPP<'+>还可促进DA外流,增加DA的自身氧化以及由此造成的氧化损伤。因此,能够增强内源性清除自由基系统功能且能减少DA代谢率的药物将成为一种新的PD治疗策略。 多糖是生物体内除蛋白质和核酸外又一类重要的生物大分子,它在控制细胞的分裂分化,调节细胞的生长,延缓衰老,维持代谢等方面发挥着重要的作用。螺旋藻多糖(P0lysaccharide from Spirulina Platensis,PSP)是从海洋植物螺旋藻中提取的一种酸性杂多糖,已有实验证明PSP具有抗衰老,抗辐射损伤,抗肿瘤,增强免疫力,抗氧化等多种生物活性,然而有关其对PD的防治作用及对DA能神经元的保护作用尚未见报道。本研究在C57BL/6J特种小鼠,用MPTP腹腔注射造成黑质DA能神经元损伤,制备的小鼠PD模型上,应用免疫组织化学、分子生物学、高效液相电化学检测(high performance liquid chromatography-electrochemical detection,HPLC-ECD)等多项研究技术观察了PSP对MPTP损伤的小鼠黑质中DA能神经元的保护作用;检测了小鼠纹状体内DA及其代谢产物的含量;并初步探讨了PSP对MPTP造成小鼠DA能神经元损伤的抗氧化保护作用;在MPP<'+>造成的DA能MES 23.5细胞损伤模型,采用甲基噻唑基四唑(methyl thiazolyl tetrazolium,MTT),流式细胞术(flow cytometry,FCM)和激光扫描共聚焦显微镜(laser scanning confocal microscope,LSCM)方法,测定了PSP对细胞存活率,细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平,线粒体膜电位,和细胞内钙水平的变化的影响,研究TPSP对DA能神经元的保护作用机制。 实验结果表明: 1.MPTP损伤的小鼠黑质中酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)和多巴胺转运体(dopamine transporter,DAT)免疫反应阳性表达减少(P<0.01),PSP 800 mg/kg预处理组与MPTP组相比,黑质中TH和DAT免疫组化阳性表达明显增加(P<0.01)。 2.MPTP损伤的小鼠黑质中TH和DAT mRNA表达明显减少(P<0.01),PSP800mg/kg预处理组与MPTP组相比,TH和DAT mRNA表达明显增多(P<0.01)。 3.MPTP损伤的小鼠纹状体中,DA及其代谢产物二羟基苯乙酸(3,4-dihydroxyphenyl acetic acid,DOPAC)和高香草酸(homovanilic acid,HVA)含量降低(P<0.01);DA代谢率(DOPAC+HVA/DA)明显升高(P<0.01)。PSP800 mg/kg预处理组与MPTP组相比,纹状体中DA,DOPAC和HVA含量升高,DA代谢率明显降低(P<0.01)。提示PSP对MPTP造成的黑质DA能神经元损伤有明显保护作用。 4.测定小鼠血浆和脑组织中MAO-B的活性,结果显示MAO-B抑制剂司立吉林预处理组小鼠血浆和脑组织中MAO-B活性明显降低(p<0.01),MPTP组和PSP预处理组小鼠血浆和脑组织中MAO-B活性均无明显差异。 5.测定小鼠血浆和脑组织中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD),谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)的活性。MPTP损伤的小鼠血浆和脑组织中SOD,GSH-Px活性与正常组相比明显降低(P<0.01),PSP和司立吉林预处理组与MPTP组相比,SOD,GSH-Px活性明显升高(P<0.01)。提示PSP对MPTP造成DA能神经元损伤的保护作用与其抑制MAO-B作用无关,而与其提高了清除自由基能力,减少氧化应激损伤有关。 6.MTF法检测DA能细胞株MES23.5细胞存活率的结果显示:细胞相对存活率随MPP<'+>浓度增加而逐渐降低,至20μmol/L及以上浓度时,与对照组比较,有显著差异(p<0.01)。经不同浓度的PSP预处理后,测定对20μmol/L的MPP<'+>组细胞存活率的影响,40 mg/L及以上浓度的PSP预处理的细胞相对存活率均高于MPP<'+>组。 7.FCM检测△Ψm发现,MES 23.5细胞经20μmol/L的MPP<'+>孵育24 h后,28.8%±5.4%的细胞呈罗丹明123(rhodamine 123,R123)染色阴性,表明28.8%的MES23.5细胞的△Ψm降低,40 mg/L的PSP处理后,20.1%±3.2%的细胞呈R 123染色阴性,明显低于MPP<'+>组(P<0.01)。MPP<'+>组细胞内R123平均荧光强度为30.02±3.5,较正常对照组明显降低(46.67±5.3)。PSP 40 mg/L处理组平均荧光强度为43.00±4.7,较单独使用MPP<'+>组明显增强(P<0.01)。 8.FCM检测ROS发现,20μmol/L的MPP<'+>孵育MES 23.5细胞24 h后,46.3%±8.6%的细胞呈DCF染色阳性,明显高于对照组(30.08%±5.3%),表明细胞内ROS水平升高,细胞处于氧化应激状态。经40 mg/L的PSP处理后,35.68%±5.7%的细胞呈DCF染色阳性,明显低于MPP<'+>组(p<0.05)。MPP<'+>组细胞DCF平均荧光强度为64.07±10.6,明显高于对照组31.8±5.7(P<0.01);PSP 40 mg/L组,DCF平均荧光强度为38.20±4.2,比单独MPP<'+>处理组明显降低(P<0.01)。 9.LSCM测定细胞内游离Ca<'2+>发现,20μmol/L的MPP<'+>孵育MES 23.5细胞24 h后,细胞内Fluo-3荧光强度为160.28±48.99,明显高于对照组(57.32±13.52),表明细胞内Ca<'2+>水平升高;经40 mg/L的PSP处理后,细胞内Fluo-3荧光强度为83.03±8.22,明显低于MPP<'+>组(p<0.01)。 上述结果表明:PSP对MPTP造成的C57BL/6J小鼠黑质DA能神经元损伤有明显保护作用,减少黑质中DA能神经元的变性坏死,增加了纹状体中DA及其代谢产物的含量,并且降低了DA的代谢率。该保护作用并非因MPTP在体内转变为MPP<'+>的量减少,而与PSP提高了清除自由基能力,减少氧化应激损伤有关。同时PSP可通过减轻MPP<'+>导致的△Ψm异常,降低细胞内ROS水平,降低细胞内游离Ca<'2+>水平,从而减轻MPP<'+>对DA能MES 23.5细胞的损伤。本实验中研究的PSP对DA能神经元的保护作用以及对其可能机制的初步探讨,为PD的预防与治疗提供新的可能方案,为海洋药物的新用途和进一步开发为可用于临床防治PD的新药提供实验依据。
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