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CYP2C9基因多态性对氯沙坦药代动力学和药效动力学的影响
中文名称: CYP2C9基因多态性对氯沙坦药代动力学和药效动力学的影响
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论文编号: 3101780收藏本论文】【我的收藏】【我要投稿
英文名称: Role of CYP2C9 Polymorphism in Losartan Pharmacokinetics and Pharmacodynamics
学位类型: 博士毕业论文
作者: 涉及隐私,隐去***  作者本人请参看权力声明>>
导师: 涉及隐私,隐去***
毕业学校: 涉及隐私,隐去***
专业: 临床药理学
毕业年份: 涉及隐私,隐去***
关键字: CYP2C9 基因多态性 药代动力学 药效动力学 氯沙坦 药物代谢酶 血管紧张素
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论文简介:细胞色素氧化酶P450 2C9(CYP2C9)是人类肝脏中一种重要药物代谢酶系统,约占人肝微粒体CYP酶总量的20%。临床常用药物大约10%经由CYP2C9氧化代谢,其中包括甲苯磺丁脲、S-华法林、苯妥因、格列甲嗪、格列苯脲、托拉噻咪、氯沙坦、厄贝沙坦和许多非甾体类抗炎药物,包括布洛芬、氯诺昔康、双氯芬酸和萘普生等药物。CYP2C9酶活性改变是许多临床药物治疗种族、个体差异以及药物相互作用的重要原因,对CYP2C9酶的研究一直是遗传药理学研究的热点之一。 CYP2C9基因具有遗传多态性,迄今为止已发现30个等位基因。较早发现的突变等位基因为CYP2C9*2-*6,其中CYP2C9*2和CYP2C9*3为常见的也是研究最多的突变。近年来,随着对大样本CYP2C9全基因测序,逐渐发现了一系列新的突变,命名为CYP2C9*7-*30,但其在体内和体外对药物代谢和药效学影响的相关研究均较少。在新发现的突变中,只有CYP2C9*13、*16、*17和*19在中国人群中有分布,发生频率均较低,为0.9%-2%之间。它们分别是T269C(Leu-90-Pro),A895G(Thr-299-Ala),C1144T(Pro-382-Ser)和G1362C(Gln-454-His)。CYP2C9基因遗传多态性,导致CYP2C9酶活性存在差异,这是药物代谢种族与个体差异的原因之一。具有功能意义的基因突变导致CYP2C9酶活性降低,可致使CYP2C9酶底物药物疗效下降或产生更多不良反应。 氯沙坦是一种血管紧张素Ⅱ(AT<,1>)受体拮抗药,临床上广泛用于治疗高血压病。氯沙坦主要经CYP2C9代谢转化成降压活性更强5-羧化产物E-3174。CYP2C9*2、*3可降低CYP2C9对氯沙坦催化活性,减少代谢产物E-3174产生,不同程度降低氯沙坦疗效,但在中国人群中新发现的CYP2C9*13、*16、*17和*19是否对氯沙坦的氧化代谢有影响,目前尚不清楚。多种药物具有CYP2C9酶诱导抑制活性,与氯沙坦联合用药可能产生药代动力学和药效学相互作用,CYP2C9基因多态性对这种药物相互作用的影响,目前尚未有研究报道。CYP2C9基因多态性对氯沙坦氧化代谢的影响的研究将有助于为氯沙坦药物反应个体差异提供分子水平的解释,同时也为其临床合理用药提供指导。基于以上研究背景,本课题旨在体外模型上查明中国人群中新发现的CYP2C9*13、*16、*17和*19突变等位基因对催化氯沙坦氧化代谢的影响。在人体临床研究中,探讨CYP2C9*3和CYP2C9*13遗传多态性对氯沙坦药代动力学和药效动力学的影响,同时查明这种多态性对由CYP2C9酶诱导和抑制所致的氯沙坦药物相互作用的影响,为氯沙坦药物反应个体差异提供分子水平的解释,并为临床实施基因导向性个体化用药提供实验依据。 本课题的主要研究结果如下: 1.在重组表达COS-7细胞模型上,中国人新发现的CYP2C9突变中,CYP2C9*13和*16可显著降低CYP2C9酶对催化氯沙坦氧化活性,CYP2C9*17和*19对酶催化氯沙坦氧化活性无影响。中国人群中CYP2C9*13或*16突变基因携带者可能为氯沙坦弱代谢者。 2.在中国健康自愿者中,CYP2C9*3和*13等位基因可减少氯沙坦活性代谢产物E-3174的生成,并降低氯沙坦的降压作用。 3.CYP2C9*1/*3和*1/*13突变等位基因可减少利福平诱导所致的氯沙坦AUC和T<,1/2>的降低幅度,增加E-3174的AUC和C<,max>降低程度和显著延长E-3174的T<,1/2>。利福平可降低氯沙坦的降压作用,CYP2C9*1/3和*1/13突变等位基因可强化这种药效动力学相互作用。 4.伏立康唑与氯沙坦可发生药代动力学和药效动力学药物相互作用,降低氯沙坦活性代谢产物E-3174的生成,降低氯沙坦的降压效果,同时CYP2C9*3和*13突变等位基因能强化这种药物相互作用,其临床意义有待进一步研究证实。 总之,本项目分别在整体和细胞、分子水平进行研究,为氯沙坦药代动力学和药效动力学反应个体差异以及氯沙坦药物相互作用提供了遗传分子水平的解释,为临床合理使用氯沙坦提供了实验依据和理论指导。
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