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Hsp72及槲皮素对HMGB1释放及促炎功能的影响
中文名称: Hsp72及槲皮素对HMGB1释放及促炎功能的影响
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论文编号: 3101682收藏本论文】【我的收藏】【我要投稿
英文名称: Effects of Hsp72 and Quercetin on Release and Pro-inflammatory Function of HMGB1
学位类型: 博士毕业论文
作者: 涉及隐私,隐去***  作者本人请参看权力声明>>
导师: 涉及隐私,隐去***
毕业学校: 涉及隐私,隐去***
专业: 病理学与病理生理学
毕业年份: 涉及隐私,隐去***
关键字: 高迁移率族蛋白1(HMGB1) 脓毒症 脑膜炎 热休克蛋白72(Hsp72) 槲皮素 高迁移率族蛋白 热休克蛋白
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论文简介:近年发现,核蛋白高迁移率族蛋白1(HMGBl)可释放到细胞外成为一种重要的细胞因子,介导局部或全身炎症反应,成为目前感染及危重病防治研究中一个重要新靶标。热休克反应(HSR)是生物机体在各种应激状态下产生的自身防御适应反应。HSR除了具有抗损伤、抗细胞凋亡作用外,还具有抗炎作用。ItSR的抗炎作用与其诱导产生热休克蛋白(HSPs)有关,但具体机制目前还不清楚。热休克蛋白72(Hsp72)是HSPs家族中最重要的成员,也是应激诱导表达增加最多的成员。槲皮素(quercetin)是一种具有多种生物活性的黄酮类化合物,存在于多种中草药中,毒副作用小,具有广泛的药理作用。Hsp72和槲皮素对HMGBl有何影响,目前仍不清楚。本研究首先观察HMGBl在儿童感染性疾病中的改变及其临床意义,并重点探讨Hsp72及槲皮素对HMGBl移位、释放及促炎功能的影响及其分子机制。 首先,本研究观察了HMGBl在儿童感染性疾病中的改变及意义。⒈脓毒症患儿血清HMGBl水平改变:脓毒症患儿入住重症监护病房首次测定的血清HMGBl含量显著高于正常对照组;动态观察发现,病情好转组血清HMGBl含量降低,而病情恶化组血清HMGBl含量继续增高。⒉脑膜炎患儿脑脊液HMGBl及HSPs水平改变:与对照组、结核性脑膜炎组(结脑组)、病毒性脑膜炎组(病脑组)相比,化脓性脑膜炎组(化脑组)脑脊液HMGBl含量显著增高,但结脑组与病脑组、结脑组与对照组HMGBl水平差异不明显;脑膜炎Hsp72水平高于对照组,且化脑组及结脑组的Hsp72水平高于病脑组;脑膜炎αB-晶体蛋白水平高于对照组,但是化脑组、病脑组及结脑组之间无显著差异;脑膜炎热休克蛋白90(Hsp90)水平与对照组之间无显著差异,而且含量很低。上述结果表明HMGBl参与了儿童脓毒症的发病过程,检测脑脊液HMGBl和不同HSPs水平可能辅助鉴别诊断脑膜炎亚型。 其次,本研究重点探讨了Hsp72对HMGBl移位、释放及促炎功能的影响。各种炎性刺激,例如大肠杆菌内毒素即脂多糖(LPS)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)以及过氧化氢(H<,2>O<,2>)促进了巨噬细胞HMGBl从胞核向胞浆移位以及主动分泌。上述过程伴随HMGBl出核运输蛋白染色体区域维持蛋白1(CRMl)的改变:⒈CRMl从胞核向胞浆移位;⒉CRMl与HMGBl结合增加;⒊CRMl蛋白表达增加。此外,H<,2>O<,2>促进了组蛋白H3乙酰化发生。通过HSR或者基因转染间接或直接增加细胞内源性Hsp72表达能够显著抑制上述因素诱导的HMGBl移位和释放。Hsp72对HMGBl释放的抑制作用与Hsp72在核内与HMGBl形成复合物,竞争性抑制CRMl与HMGBl的结合有关。通过基因重组的方法去掉Hsp72基因的核定位信号(nuclear localization signal,NLS)和肽结合结构域(peptide binding domain,PBD)抑制了H<,2>O<,2>所致Hsp72与HMGBl的结合以及废除了Hsp72对HMGB1释放和移位的抑制。进一步研究发现Hsp72能够抑制组蛋白H3乙酰化、促进组蛋白去乙酰化酶1(HDACl)与HMGBl结合,这可能使得HMGBl处于低乙酰化状态,从而影响HMGBl出核。Hsp72过表达还能抑制H<,2>O<,2>所致CRMl表达增加。上述研究表明Hsp72主要通过影响HMGB1出核环节来抑制其释放。此外,本研究发现HMGB1参与了氧化应激和氧化损伤过程,H<,2>O<,2>时间、剂量依赖性地诱导HMGBl释放,且H<,2>O<,2>所诱导的HMGBl分泌依赖于JNK和.ERK MAPK通路的活化。接着,本研究观察了Hsp72对胞外HMGBl促炎功能的影响,发现Hsp72过表达能够显著抑制HMGBl所致促炎细胞因子TNF-α和白介素1β(IL-1β)的释放及其mRNA表达增高。而且Hsp72过表达不但显著抑制HMGBl所致JNK、ERK、p38 MAPK的活化,而且抑制IkB的降解、NF-kBp65的核移位,使得NF-kB的DNA结合能力降低。上述研究表明Hsp72通过作用于MAPK和NF-kB通路来抑制HMGBl的促炎功能。最后,本研究观察了槲皮素在小鼠致死性内毒素血症防治中的作用以及对HMGBl释放和促炎功能的影响。动物实验证明槲皮素预给药降低内毒素血症小鼠的死亡率以及抑制TNF-α和HMGBl的释放。而且于内毒素血症发生后槲皮素延迟给药也能提高动物存活率,抑制HMGBl释放。随后体外细胞实验证明槲皮素不但抑制了LPS、TNF-α所致HMGBl移位和释放,而且还抑制了HMGBl所致TNF-α和IL-1β释放和表达。进一步机制研究发现槲皮素能够抑制LPS及HMGB1所致MAPK和NF-kB通路的活化。上述研究表明,槲皮素通过抑制HMGBl的释放和促炎功能对小鼠致死性内毒素血症具有防治作用。 综上所述,HMGBl参与了儿童脓毒症、中枢神经系统感染的发病与转归,在儿童感染性疾病中发挥重要作用;H<,2>O<,2>通过CRMl和JNK、ERK MAPK依赖性通路促进了单核巨噬细胞主动分泌HMGB1:Hsp72不但通过其PBD结构域与HMGB1结合而竞争性地抑制CRMl与HMGBl结合,并通过与HMGBl和HDACl结合维持HMGBl低乙酰化状态而抑制各种炎性刺激导致的HMGBl释放,而且通过干预MAPK和NF-kB通路而抑制HMGBl诱导的TNF-α和IL-1β的表达和释放;槲皮素通过抑制MAPK和NF—kB通路的活化而抑制HMGBl释放及促炎功能,从而有效地防治小鼠致死性内毒素血症。
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