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LADA患者罗格列酮的治疗及其免疫机制研究
中文名称: LADA患者罗格列酮的治疗及其免疫机制研究
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论文编号: 3101657收藏本论文】【我的收藏】【我要投稿
英文名称: The Immune Mechanism and Effect of Rosiglitazone in Adults with Latent Autoimmune Diabetes (LADA)
学位类型: 博士毕业论文
作者: 涉及隐私,隐去***  作者本人请参看权力声明>>
导师: 涉及隐私,隐去***
毕业学校: 涉及隐私,隐去***
专业: 内科学
毕业年份: 涉及隐私,隐去***
关键字: 糖尿病 自身免疫 隐匿性 罗格列酮 胰岛功能 淋巴细胞 CD4~+CD25~+ FOXP3 CD4~+
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论文简介:第一部分 LADA患者罗格列酮治疗的3年前瞻性观察。 目的:观察罗格列酮对LADA患者胰岛β细胞功能的保护作用。设计:根据抗体滴度及空腹C肽(FCP)水平将LADA患者分为口服药物治疗和早期胰岛素治疗的两个亚组,分别采用罗格列酮或罗格列酮与胰岛素合用的干预治疗,进行为期3年的分层随机对照前瞻性研究。 方法:谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab)阳性、FCP≥0.2nmol/L、病程5年以内的54例LADA患者纳入研究,口服药物治疗的LADA患者随机分为磺脲类药物治疗组(SUs组,n=15)和罗格列酮治疗组(RSG组,n=15);将早期胰岛素治疗组的LADA患者随机分为单用胰岛素治疗组(INS组,n=12)和罗格列酮与胰岛素合用治疗组(INS+RSG组,n=12)。在随访过程中,按照患者的理想体重给予饮食运动指导,根据血糖控制需要调整药物剂量,口服药物治疗组患者可加用二甲双胍。检测HLA-DQA1-DQB1基因。患者每6个月来我科随访一次,进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT),记录身高、体重、血压值,检测空腹血糖和糖负荷后2小时血糖、肝功能、血脂四项和糖化血红蛋白,留取血清标本统一进行FCP和糖负荷后2小时C肽(PCP)的检测。 结果:1)口服药物治疗组,3年随访期间无LADA患者出现胰岛功能衰竭。SUs组和RSG组HbAlc水平与基线比较均得到改善,且RSG 组平均HbAlc水平小于7%,持续到3年随访结束时。6个月时,RSG组HOMA2-IR改善(1.71±0.52 mmol*mU/L<'2>vs 2.19±0.79 mmol*mU/L<'2>,P<0.05),同时FCP水平降低(0.69±0.27 nmol/L vs 0.83±0.24 nmol/L,P<0.05),之后FCP水平持续稳定。除了SUs组在36个月时PCP水平出现降低(1.86±0.95nmol/L vs 2.75±1.81nmol/L,P<0.05)外,两组PCP和△CP水平无明显变化。两组比较,自18个月始RSG组PCP水平(3.15±1.95nmol/L vs 1.99±0.76nmol/L,P<0.05)和△CP水平(2.45±1.87nmol/Lvs 1.32±0.70nmol/L,P<0.05)(△CP=PCP-FCP)一直较SUs组PCP水平和△CP水平升高;RSG组HOMA2-%B较SUs组HOMA2-%B在24个月(82.78±52.9%vs 52.51±26.77%,P<0.05)和36个月(73.46±36.87%vs 43.27±30.48%,P<0.05)时升高。 2)早期胰岛素治疗组,3年随访期间共有9例LADA患者出现胰岛功能衰竭。INS+RSG组的FCP水平除在36个月时出现降低(0.34±0.28nmol/L vs 0.54±0.31 nmol/L,P<0.05)外,保持稳定;而INS组FCP水平白6个月始(0.38±0.29nmol/L vs 0.57±0.46nmol/L,P<0.05)出现持续性的下降。两组比较,INS+RSG组较INS组FCP水平12个月始出现升高,但到36个月时显著性差异消失。INS+RSG组的PCP和△CP水平在3年随访期间无显著性的改变,而INS组自12个月时PCP水平(0.71±0.72nmol/L vs 1.35±0.94nmol/L,P<0.01)和△CP水平(0.44±0.58nmol/L vs 0.78±0.70nmol/L,P<0.05)出现持续性的降低。两组比较,INS+RSG组PCP水平(12个月后)和△CP水平(18个月后)高于INS组。 结论:罗格列酮口服或罗格列酮与胰岛素合用,均可能对LADA患者的胰岛功能有保护作用。 第二部分 LADA患者CD4<'+>调节性T细胞的变化。 目的:观察LADA患者CD4<'+>CD25<'+>T细胞和CD4<'+>T细胞的FOXP3mRNA表达,旨在探讨LADA免疫学的发病机制。 对象与方法:LADA患者67例、2型糖尿病30例、正常对照30例,通过流式细胞术检测外周血CD3<'+>、CD4<'+>、CD8<'+>、CD4<'+>CD25<'+>T细胞阳性细胞百分率。采用磁珠分离CD4<'+>T细胞,用real time-PCR方法,半定量检测CD4<'+>T细胞的FOXP3 mRNA表达水平。 结果: 1)LADA患者与正常对照相比,CD4<'+>CD25<'+>T细胞百分率(4.1±1.9%vs 2.8±1.5%,P<0.01)和CD4<'+>CD25<'+>T细胞占CD4<'+>T细胞比例升高(11.9±5.0%vs 8.2±3.7%,P<0.01),与2型糖尿病相比无显著性差异。LADA患者较正常对照,CD8<'+>T细胞百分率升高(24.6±6.8%vs 19.4±7.1%,P<0.01),且CD4<'+>/CD8<'+>T细胞的比值下降(1.5±0.5 vs 1.9±0.6,P<0.01)。LADA患者CD4<'+>CD25<'+>T细胞占CD4<'+>T细胞比例与年龄、病程、HbA1c、FCP、GAD-Ab滴度均无显著性相关(P>.005),CD8<'+>T细胞与GAD-Ab滴度呈正相关(r=0.292,P<0.05)。 2)LADA患者CD4<'+>T细胞的FOXP3 mRNA表达水平较正常对照明显降低(0.52倍,P<0.01,n=10)。 结论:LADA患者CD4<'+>CD25<'+>T细胞百分率和CD4<'+>CD25<'+>T细胞占CD4<'+>T细胞比例升高,但CD4<'+>T细胞的FOXP3 mRNA表达水平降低,提示存在调节性T细胞抑制功能缺陷。 第三部分罗格列酮上调LADA患者CD4+T细胞FOXP3mRNA的表达 目的:观察罗格列酮对LADA患者CD4<'+>调节性T细胞的影响。 方法:1uM、10uM和100uM罗格列酮干预体外培养分离的LADA患者外周血CD4<'+>T细胞。MTT法检测细胞活性,H<'3>掺入法检测增殖抑制率。流式细胞术检测CD4<'+>CD25<'+>T细胞比值。RT-PCR检测PPARγmRNA、TGF-β mRNA表达,Real Time-PCR检测FOXP3 mRNA表达。3例LADA患者加服罗格列酮4mg/天,比较6个月前后CD4<'+>CD25<'+>T细胞比例和CD4<'+>T细胞FOXP3 mRNA的表达。 结果: CD4<'+>T细胞表达PPARγmRNA。1)体外干预:罗格列酮干预培养CD4<'+>T细胞,浓度依赖性抑制PHA刺激的CD4<'+>T细胞增殖。1uM和10uM罗格列酮对CD4<'+>CD25<'+>T细胞比例无影响,100uM罗格列酮降低CD4<'+>CD25<'+>T细胞比例。10uM罗格列酮上调CD4<'+>T细胞的FOXP3 mRNA表达,但CD4<'+>T细胞的TGF-β1mRNA表达无显著变化。小剂量IL-2与罗格列酮体外共同干预培养CD4<'+>T细胞,1uM罗格列酮(药理浓度范围内)升高CD4<'+>T细胞FOXP3 mRNA表达。2)体内干预:3例LADA患者使用胰岛素合用罗格列酮治疗半年后,虽然CD4<'+>CD25<'+>T细胞比例无升高,但CD4<'+>T细胞FOXP3 mRNA表达上调2.2倍。 结论:罗格列酮体内、外干预,上调LADA患者CD4<'+>T细胞FOXP3mRNA表达,改善自身免疫耐受缺陷。
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