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P-糖蛋白170与原发性肾病综合征患儿糖皮质激素耐药的临床病理相关研究
中文名称: P-糖蛋白170与原发性肾病综合征患儿糖皮质激素耐药的临床病理相关研究
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论文编号: 3101640收藏本论文】【我的收藏】【我要投稿
英文名称: Clinical and Pathological Relationship between P-gp 170 and Glucocorticoid Resistance in Children with Primary Nephrotic Syndrome
学位类型: 博士毕业论文
作者: 涉及隐私,隐去***  作者本人请参看权力声明>>
导师: 涉及隐私,隐去***
毕业学校: 涉及隐私,隐去***
专业: 儿科学
毕业年份: 涉及隐私,隐去***
关键字: p-糖蛋白170 肾病综合征 糖皮质激素 外周血单个核细胞 肾组织 耐药 肾脏病理
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论文简介:肾病综合征(Nephrotic Syndrome,NS)在小儿肾脏疾病中发病率仅次于急性肾炎,是小儿时期较为常见的一种肾脏疾病。1990年小儿肾脏病科研协作组调查结果显示,儿童NS占同期泌尿系统疾病住院患儿的21%,而原发性肾病综合征(Primary Nephrotic Syndrome,PNS)约占小儿时期NS的90%。迄今为止,糖皮质激素(glucocorticoid,GC)仍为最基本的治疗药物之一,NS患儿对GC治疗的反应性是决定其疾病转归极为重要的因素。临床研究表明,近80%的NS患儿初发病时对GC敏感,另20%应用足量GC后仍对GC无反应,称为GC耐药或抵抗。另外,随访发现GC敏感NS患儿中,有50%-60%在治疗过程中变为频复发,直至对GC依赖。GC抵抗型患儿病情容易复发或勤复发促进了肾脏病理损害的慢性进展,使最终发展为终末期肾病(endstage renal disease,ESRD)的几率增加,故GC耐药机制一直是研究的热点问题。然而到目前为止,NS患儿对GC治疗抵抗的机制仍不甚明了。经典的与GC耐药有关的发现集中于GC受体(glucocorticoidreceptor,GR)分子结构和数量的改变、GR基因多态性、GR两种亚型GRa、GRB的表达失平衡等方面,而GR的异常影响的是GC与GR结合及结合以后的效应阶段,对GC与GR结合之前阶段的研究知之甚少。近年来,学者们发现多药耐药基因(multidrug resistant 1,MDR1)基因产物P-蛋白170(P-glycoproteinl70,P-gp170)参与介导了多种肿瘤、免疫性疾病等的GC耐药。大多研究认为P-gp170是体内广泛存在于细胞膜表面的一种药物转运泵,在药物未与靶受体结合之前即与药物结合,将药物转运出细胞外而造成耐药;另外,P-gp170还可通过改变细胞内环境、下调GC受体、抑制细胞凋亡、影响细胞因子发挥作用等多种功能而介导多种疾病的GC耐药。而目前国内外关于NS患儿P-gp170与GC耐药关系的研究非常有限,依据少数学者的有关研究,NS患者外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)P-gp170的表达与GC反应性有关;间接的实验证明甾体类固醇激素为P-gp170的底物之一,GC耐药NS患儿PBMC的P-gp170表达高于GC敏感者。但目前NS患者P-gp170介导GC耐药的确切机制及在肾组织的表达情况尚未可知。由于GC的效应主要由Gc受体(GR)介导,GR在全身广泛存在,而肾组织也是GC作用的主要靶器官,因而我们推测NS患儿肾脏局部可能也存在P-gp170表达量的异常,而且这种异常可能与GC耐药有关。本研究首次通过检测NS患儿PBMC细胞内地塞米松(Dexamethasone,Dex)浓度与P-gp170表达量并分析二者的关系,以证实NS患儿PBMc胞内P-gp170表达与GC反应性有关,在此基础上,通过观察P-gp170在NS患儿肾组织中的分布、表达变化及其与临床GC疗效的关系,P-gp170表达与病理及临床指标的关系,进一步探讨其在NS患儿GC耐药机制中的作用。 【目的】 分析GC敏感和耐药NS患儿PBMC胞内Dex浓度变化与细胞膜表面P-gp170表达的相关性,并对有相关者做回归分析,以证实P-gp170可作为GC的药物转运泵在NS患儿GC耐药中发挥作用,并检测比较GC敏感和GC耐药NS患儿肾组织P-gp170mRNA及蛋白的表达,对两者进行肾组织P-gp170表达的差异、定位、与NS复发、病理类型的关系等临床及病理指标的分析,为探讨NS患儿P-gp170介导GC耐药临床的应用提供理论依据。 【方法】选用24名初发未应用激素治疗的NS患儿为研究对象,根据随访资料显示将其分成激素敏感(SSNS)与激素耐药SRNS)组,10名健康体检儿童作为正常对照。以外周血单个核细胞为研究的靶细胞,以Dex作用后,培养。分别在0h,12h,24h,36h收获细胞,每个时间点均设空白对照,以反向高效液相色谱法(reverse highperformance liquid chromatography,R-HPLC)检测各组培养的不同时问点PBMCs细胞内Dex浓度变化;Wesrem blotting法检测培养的不同时间点PBMC细胞P-gp170的表达;选取96名NS患儿,分为初发未用激素者23例,正规应用半年内无复发者26例及应用一年有反复复发者47例,10名因外伤切除的肾组织为正常对照,微穿刺技术取得肾皮质组织后,常规染色后确定病理类型及计算病理积分;同时以免疫组织化学法检测肾组织P-gp170蛋白表达;原位杂交法检测P-gp170mRNA的表达; 【结果】 1.NS患儿PBMC内Dex浓度随培养时间的不同而不同,培养时间愈长,细胞内Dex浓度愈高; 2.GC敏感患儿PBMC加入Dex前后PBMC的P-gp170表达具有显著性差异,加入Dex后细胞内Dex浓度渐增高,细胞膜P-gp170表达随培养时间的延长而渐降低;GC耐药患儿PBMC加入Dex前后细胞膜P-gp170表达无显著性差异,P>0.05; 3.GC敏感NS患儿PBMC细胞内Dex浓度变化与细胞膜表面P-gp170活性呈显著负相关,回归分析示GC敏感患儿细胞内Dex浓度随P-gp170表达降低逐渐增高;而GC耐药患儿细胞内Dex浓度与P-gp170活性无显著相关; 4.免疫组织化学和原位杂交定位显示GC敏感与耐药NS患儿肾组织P-gp170均主要表达于肾小管,肾小球无表达;远端小管表达显著高于远端小管,P<0.05,mRNA与蛋白的表达基本一致;GC敏感和GC耐药NS患儿肾组织P-gp170的表达具有显著性差异,GC耐药者P-gp170表达量显著高于GC敏感者,P<0.05; 5. 肾脏病理积分与肾组织P-gp170的表达有显著相关,病理积分较高者P-gp170表达阳性量高于病理积分低者,P<0.05:不同病理类型P-gp170的表达有差异,局灶节段硬化型肾病(FSGS)、膜性肾病(MN)和硬化性肾病(SGN)表达较高,微小病变(MCD)和系膜增生型(MsPGN)者表达较低,P<0.05; 6.<6岁组患儿和>6岁组患儿P-gp170的表达无差异,P>0.05:复发者P-gp170的表达明显高于无复发者,P<0.05:复发患儿肾组织P-gp170的表达与患儿的24小时尿蛋白定量(三次平均值)呈明显正相关,与尿蛋白转阴天数呈正相关,与首次复发与初发病的间隔的天数呈显著负相关;P-gp170的表达与GC应用总量、总疗程有呈显著相关。 【结论】 1.健康儿童和NS患儿PBMC均有P-gp170的表达,NS状态下可有P-gp170表达增高,生理和病理状态下P-gp170的表达发挥的作用不完全一致; 2.PBMC膜P-gp170表达增高与NS患儿GC耐药有关,P-gp170表达增高介导了一部分NS患儿的GC耐药; 3.Dex为P-gp170的作用底物之一,P-gp170参与了Dex类GC药物PBMC膜胞内向胞外的转运; 4.应用GC可诱导NS患儿膜P-gp170的表达增高,一部分GC耐药者与GC应用所致P-gp170增高,导致GC耐药; 5.NS患儿PBMCP-gp170的表达增高为GC耐药标志之一。 6.P-gp170在正常人。肾脏组织中即有一定量的表达,表达部位主要见于肾小管细胞膜; 7.P-gp170在NS患儿肾组织的表达与肾病病损有关,可结合病理类型和病理损伤程度同时检测肾组织P-gp170来预测不同患儿GC反应性; 8.P-gp170的肾组织的表达与GC的用量有关,部分NS患儿耐药机制由GC应用至一定量导致P-gp170的表达增高有关; 9.P-gp170肾组织的表达增高与NS活动和复发有关,可作为临床预测预后的指标。
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