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NF-κB在子宫内膜异位症发病机制中的作用研究
中文名称: NF-κB在子宫内膜异位症发病机制中的作用研究
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论文编号: 3101637收藏本论文】【我的收藏】【我要投稿
英文名称: Research the Role about NF-κB in Pathogenesis of Endometriosis
学位类型: 博士毕业论文
作者: 涉及隐私,隐去***  作者本人请参看权力声明>>
导师: 涉及隐私,隐去***
毕业学校: 涉及隐私,隐去***
专业: 妇产科学
毕业年份: 涉及隐私,隐去***
关键字: NF-κB 子宫内膜异位症 发病机制 核因子NF-κB 内异症 蛋白浓度 细胞因子
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论文简介:子宫内膜异位症(endometriosis,EM),简称内异症,是一种常见且难治的妇产科疾病,发病率约占生育年龄妇女的15%,近年来有明显上升趋势。内异症所引起的痛经、下腹痛及性交痛等,严重地影响了妇女的健康和生活质量,也是不孕症的主要病因之一。其病变广泛,形态多样,且有浸润性生长、广泛种植转移和易复发的恶性生物学行为,成为妇产科的棘手疾病之一。内异症的发病机制尚不完全清楚,目前广泛接受的是1925年Sampson提出的经血逆流子宫内膜种植学说,但内膜种植及其侵袭转移是多因素参与的复杂过程。逆流的内膜碎片经过黏附、侵袭及血管生成的过程,才能继续存活,形成内异症。期间涉及众多细胞因子、酶、生长因子等,并涉及遗传、内分泌障碍,免疫功能异常。近年来,关于内异症在位内膜本身所具有的特点及其在发病中的作用,逐渐受到人们的重视。 核因子Kappa B(NF-κB)广泛存在于真核细胞中,一般状态下以同源或异源二聚体形式与其抑制蛋白IκB形成复合物,以非活性状态存在于胞浆中,在受到生理或有害因素的刺激后,依靠信号传导系统由无活性状态转变为活性状态,激活后的NF-κB从NF-κB-IκBs复合物中解离,进入细胞核,与相应的靶基因结合,启动转录。其活化过程不需要合成新的蛋白,故能及时引起细胞反应早期的功能变化,继发引起其他因子的产生和活化。NF-κB是一种普遍性的转录因子,作用于多种靶基因。其靶基因涉及细胞因子、细胞膜受体、膜黏附分子、急性期蛋白、生长因子、转录因子等的编码基因。因此,NF-κB的活性关系到一些细胞的生长分化、炎症反应、免疫应答、肿瘤生长等生物学过程<'[1,2,3]>。近年来,核转录因子已成为肿瘤研究的一个新热点,已发现与肝细胞癌、前列腺癌、胃癌、支气管肺泡癌、直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、神经胶质瘤等恶性肿瘤的发生、发展、疾病分期及预后均有一定的相关性<'[4,5,6,7,8,9,10,11]>。但NF-κB在内异症中的作用研究甚少,国外有研究发现TNF-α及IL-1β通过NF-κB介导的信号途径,刺激单核细胞和T细胞选择性趋化因子(RANTES)表达增加,从而诱导内异症的发生<'[12,13]>。内异症的发生与异位内膜在异位黏附、种植、血管形成等过程有关,并涉及众多炎症性细胞因子、生长因子等,而NF-κB的异常激活可上调与这些过程有关的细胞因子,如VEGF、ICAM-1、MMP-9、Bcl-2、IL-1β、TNF-α等,故探讨NF-κB在子宫内膜异位症发病机制中的作用是本课题的研究目的。 研究目的 1.用免疫组织化学的方法检测NF-κBp65、VEGF、ICAM-1、MMP-9和Bcl-2在内异症患者的在位及异位子宫内膜组织中的表达及NF-κB与VEGF、ICAM-1、Bcl-2和MMP-9之间的相关性来探讨NF-κB与内异症的关系。 2.体外培养正常子宫内膜细胞、在位及异位子宫内膜细胞,分别给予脂多糖(LPS)及LPS+二硫氨基甲酸肽吡咯烷(PDTC)进行干预,用Western Blot方法检测三组子宫内膜细胞的NF-κBp65蛋白浓度及了解LPS、LPS+PDTC对在位及异位子宫内膜细胞NF-κB蛋白浓度的影响;用ELISA方法检测三组子宫内膜细胞培养上清液中IL-1β、TNF-α浓度及LPS、LPS+PDTC对三组子宫内膜细胞培养上清液中IL-1β、TNF-α浓度的影响,探讨NF-κB在内异症中的发病机理。 3.建立SD大鼠内异症模型,用NF-κB的抑制剂NF-κB反义寡核苷酸(antisense-Oligonucleotides,ASODN)干预治疗内异症模型,观察NF-κB ASODN治疗后对大鼠成模率、异位病灶及对TNF-α mRNA的影响,进一步探讨NF-κB在内异症发病机制中的作用。 方法及结果 1.NF-κB在内异症中的表达收集2006年4月至2006年10月34例rAFS Ⅰ-Ⅳ期的内异症患者34例做为研究组,其中在位内膜32例,异位内膜34例; CIN患者30例做为对照组。采用免疫组织化学SP法分别检测NF-κB、VEGF、ICAM-1、Bcl-2、MMP-9在30例正常子宫内膜、32例在位内膜及34例异位内膜中的表达。结果表明:⒈NF-κB、VEGF、ICAM-1、Bcl-2和MMP-9主要表达于三组子宫内膜的腺上皮细胞,在异位内膜的间质及血管内皮中亦有少量表达。在位及异位子宫内膜表达与对照组正常子宫内膜相比,差异有极显著统计学意义(P<0.001);⒉在位及正常子宫内膜的NF-κB表达不随月经周期的改变而改变,在位及正常子宫内膜在增生期与分泌期相比,差异无统计学意义(P>0.05);⒊NF-κB的表达与内异症的临床期别存在一定的相关性,在在位子宫内膜组织Ⅱ期的表达最强,Ⅱ期与Ⅳ期相比,差异有极显著统计学意义(P<0.001);异位子宫内膜中Ⅰ期的表达与Ⅳ期相比,差异有显著统计学意义(P<0.01);Ⅱ期的表达与Ⅳ期相比,差异有极显著统计学意义(P<0.001);⒋NF-κB与VEGF、ICAM-1、Bcl-2、MMP-9之间具有正相关性,相关系数分别是0.77、0.5、0.63及0.57(P<0.001)。 2.内异症体外模型中LPS、PDTC对三组子宫内膜细胞NFκB蛋白浓度及对IL-1β、TNF-α浓度的影响⒈体外培养异位子宫内膜细胞、在位子宫内膜细胞及对照组正常子宫内膜细胞,分别给予LPS及LPS+PDTC干预刺激,用Western Blot方法检测三组子宫内膜细胞的NF-κB蛋白浓度,及LPS及LPS+PDTC干预后NF-κB的蛋白浓度变化。⒉用ELISA方法检测三组子宫内膜细胞培养上清液的IL-1β、TNF-α的浓度,及LPS及PDTC干预后三组子宫内膜细胞培养上清液的IL-1β、TNF-α的浓度变化。结果表明:⒈在子宫内膜细胞、在位及异位子宫内膜细胞这三组中,在位内膜细胞及异位内膜细胞的NF-κB蛋白浓度显著高于子宫内膜细胞,其差异有显著统计学意义(P<0.01);在位及异位子宫内膜细胞NF-κB的蛋白表达LPS组最高,显著高于对照组及LPS+PDTC组,差异有显著统计学意义(P<0.01),PDTC可抑制NF-κB蛋白表达。⒉在位及异位子宫内膜细胞培养上清液中IL-1β、TNF-α浓度明显高于正常子宫内膜细胞,差异有显著统计学意义(P<0.01);在位及异位子宫内膜细胞之间比较,异位子宫内膜细胞培养上清液中的IL-1β、TNF-α浓度高于在位子宫内膜细胞,差异有显著统计学意义(P<0.01);在分别给予LPS、LPS+PDTC干预后,子宫内膜细胞上清液中的IL-1β、TNF-α浓度无明显变化,差异无统计学意义(P>0.05);而在在位及异位内膜细胞的上清液中,IL-1β、TNF-α浓度在LPS组最高,明显高于对照组及LPS=PDTC组,差异有显著统计学意义(P<0.01)。 3.建立SD大鼠内异症模型,尾静脉注射NF-κBASODN,观察NF-κB ASODN对SD大鼠内异症建模成功率、异位病灶变化。并采集异位病灶,用RT-PCR方法检测大鼠内异症模型异位内膜TNF-αmRNA的表达变化。 结果显示:⒈NF-κB ASODN干预治疗后,与未干预组及对照组相比,大鼠内异症模型的成模率明显降低,差异有显著统计学意义(P<0.01),异位病灶的体积也明显减小,差异有显著统计学意义(P<0.01);且NF-κB ASODN干预治疗后,异位病灶的改变随时间的延长更显著,第8周异位病灶的体积较第4周明显缩小,差异有统计学意义(P<0.05);而对照组和干预组的异位病灶则随时间的延长而明显增大,差异有统计学意义(P<0.05)。⒉NF-κBASODN组与未干预组及对照组比较,TNF-α mRNA的表达强度显著减弱,差异有显著统计学意义(P<0.01);未干预组及对照组相比,TNF-amRNA的表达强度无明显变化,差异无明显统计学意义(P>0.05)。 结论 ⒈NF-κB在子宫内膜异位症患者的在位及异位的内膜中有异常高表达,而在正常子宫内膜组织中微弱表达。 ⒉NF-κB的表达无月经周期性改变且主要在内异症的早、中期参与作用。 ⒊NF-κB与VEGF、ICAM、MMP-9、Bcl-2成正相关,说明NF-κB可能通过上调VEGF、ICAM、MMP-9、Bcl-2的表达而在子宫内膜异位症的发病机制中起重要作用。 ⒋NF-κB蛋白在在位及异位子宫内膜细胞中有高表达,LPS可使在位及异位子宫内膜细胞的NF-κB蛋白表达增高,使IL-1β、TNF-α的浓度也显著升高,PDTC可抑制此作用。说明NF-κB做为关键性的调控因子,可能对IL-1β、TNF-α以及其它细胞因子起着中枢样调控作用。 ⒌用NF-κB ASODN干预治疗大鼠子宫内膜异位症模型后使成模率明显降低,异位病灶萎缩,TNF-α mRNA表达也显著降低。说明用NF-κB反义寡核苷酸抑制治疗内异症模型有效,进一步证实NF-κB与内异症的发病机制有密切关系。
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