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姜黄素与伊马替尼体外协同抗慢性粒细胞白血病的分子机制研究
中文名称: 姜黄素与伊马替尼体外协同抗慢性粒细胞白血病的分子机制研究
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论文编号: 3101387收藏本论文】【我的收藏】【我要投稿
英文名称: The Anti-tumoral Effect of Curcumin Combined with Imatinib on Chronic Myelogenous Leukemia Cell Lines in Vitro
学位类型: 博士毕业论文
作者: 涉及隐私,隐去***  作者本人请参看权力声明>>
导师: 涉及隐私,隐去***
毕业学校: 涉及隐私,隐去***
专业: 药理学
毕业年份: 涉及隐私,隐去***
关键字: 联合用药 姜黄素 STI571 慢性粒细胞白血病 p210Bcr-Abl K562细胞 K562/G01细胞 CD34+细胞 增殖与凋亡
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论文简介:慢性粒细胞白血病(CML),是以费城染色体(Ph)为特征的多潜能干细胞异常的骨髓恶性增殖性疾病。全世界每年约有10/1,000,000人发病,CML的发病率约占各类白血病的20%。在我国,CML约占各类白血病的15-20%,仅次于急性粒细胞白血病(AML)和淋巴细胞性白血病(ALL)。目前针对该病的发病特点所研制的伊马替尼,因具有独特的作用机制和高效的特异性,而在临床上被广泛应用于CML病人的治疗。但是,随着该药的广泛应用尤其在CML后期,其不良反应及耐药问题相继出现。因此,协同用药成为目前研究治疗CML的一大热点。本研究以p210<'Bcr-Abl>表达阳性的CML细胞株K562细胞、耐STI571的K562/G01细胞和CML CD34<'+>细胞为模型,探讨姜黄素(Cur)与STI571体外联合应用抗CML的作用特点及其机制。 一、姜黄素抗K562细胞增殖的作用及其机制研究 为了探讨Cur对K562细胞增殖和诱导凋亡、p210<'Bcr-Abl>、蛋白酪氨酸磷酸化及相关信号分子的影响以及研究Cur在K562细胞Bcr-Abl基因被阻断的情况下,诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖的强度与单独Cur比较有何不同,从而进一步探讨Cur对K562细胞作用是否具是多靶点的特点和机制。实验中以表达p210<'Bcr-Abl>阳性的K562细胞为模型,采用的方法有:⒈用台盼蓝排染法观察Cur对细胞生长抑制的作用;⒉用MTT法检测Cur对细胞增殖抑制率的影响;⒊用集落形成法观察Cur对细胞增殖的影响;⒋用AO/EB荧光染色法检测细胞凋亡率;⒌用RT-PCR方法观察Cur对K562细胞Bcr-Abl mRNA的影响;⒍用Western blot方法观察Cur对K562细胞p210<'Bcr-Abl>蛋白含量及蛋白酪氨酸磷酸化的影响以及用经全硫代修饰的Bcr-Abl序列的反义核酸(ASODN)封闭K562细胞Bcr-Abl mRNA,观察药物的作用特点和机制。 二、姜黄素与ST1571单独或联用抗K562细胞作用及相关机制的研究 CML病人使用STI571以后,不少病人对STI571产生耐药性。因此,寻求联合用药成为STI571治疗CML的一个策略。Cur在体外抗K562细胞的作用及其特点提示,Cur与STI571联合应用是否具有协同效应。本研究观察Cur与STI571单独或合用对K562细胞的影响及相关机制。研究方法:⒈用台盼蓝排染法观察Cur与STI571对细胞增殖的影响以及在显微镜下直接观察药物的细胞毒作用;⒉用集落形成法观察Cur与STI571对细胞集落形成的影响:⒊用台盼蓝排染法观察Cur与STI571二者序贯给药对细胞增殖的影响;⒋用流式细胞仪(Flow Cytometry,FCM)检测Cur与STI571单独或合用对细胞凋亡的影响;⒌用Western blot方法观察Cur与STI571对p210<'Ber-Abl>、蛋白酪氨酸磷酸化及与细胞增殖和凋亡有关的信号分子的影响。 三、姜黄素与STI571单独或合用对耐STI571K562/G01细胞的作用及相关机制的研究 Cur体外抗K562细胞作用是否还适用于耐STI571的细胞株呢?如果可以,是否还可协同STI571抗K562/G01细胞的作用?为此,以经过长期、低剂量STI571诱导的耐STI571的K562/G01细胞为模型,观察Cur是否能够逆转K562/G01细胞对STI571的耐药作用以及能否增强STI571抗K562/G01细胞的作用及其机制。研究方法:⒈用台盼蓝排染法观察Cur与STI571对细胞生长抑制情况以及在显微镜下直接观察药物的细胞毒作用;⒉用集落形成法观察Cur与STI571联合应用对细胞克隆形成的影响:⒊用FCM方法检测Cur与STI571对细胞凋亡的影响;⒋用Western blot方法观察Cur与STI571对细胞p210<'Bcr-Abl>蛋白含量及与细胞增殖和凋亡有关的信号分子的影响。 四、姜黄素与STI571单独或合用对人慢性粒细胞白血病CD34<'+>细胞的作用及相关机制的研究 CML是一种起源于骨髓多能造血干细胞的恶性克隆性疾病,而CD34抗原是一种表达于造血干/祖细胞的膜表面糖蛋白,具有极强的自我复制和不断的分化更新能力,产生与上一代完全相同的子代细胞并在体内形成新的肿瘤等特点。虽然CD34<'+>细胞在CML中只占极少数,但它极有可能是肿瘤发生、复发和转移、耐药形成的根源。在病人的知情同意下,利用免疫磁珠(MACS)从CML慢性期的病人骨髓筛选出表达p210<'Bcr-Abl>的CD34<'+>细胞(CML CD34<'+>细胞),并以此为实验细胞模型,研究Cur与STI571对CML CD34<'+>细胞增殖、凋亡以及对p210<'Bcr-Abl>表达的影响。研究方法:⒈用台盼蓝排染法和MTT法观察Cur与STI571对细胞增殖的影响;⒉用FCM检测Cur与STI571对诱导细胞凋亡的影响;⒊FCM检测Cur与STI571对p210<'Bcr-Abl>表达的影响。 结论: 1、Cur抑制K562细胞增殖、诱导细胞凋亡的作用可能与其下调p210<'Bcr-Abl>、蛋白酪氨酸磷酸化水平以及抑制下游p-Erk1/2、c-myc等信号分子有关; 2、Cur协同STI571抑制K562细胞增殖、诱导细胞凋亡的作用可能与其下调p210<'Bcr-Abl>、蛋白酪氨酸磷酸化水平以及抑制Hsp90和下游PKC等信号分子有关; 3、Cur可逆转K562/G01细胞对STI571的耐药性,并与STI571协同抑制K562/G01细胞增殖和诱导凋亡,其抑制K562/G01细胞增殖、诱导细胞凋亡的作用可能与其下调p210<'Bcr-Abl>、蛋白酪氨酸磷酸化水平以及抑制下游Procaspase-3和NF-кB等信号分子有关; 4、Cur可抑制来源于CML患者骨髓的CD34<'+>细胞的增殖并诱导其凋亡,还可协同STI571下调CML CD34<'+>细胞p210<'Bcr-Abl>表达,进而协同抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡。 总之,Cur在体外可协同STI571抗K562细胞增殖和促进其凋亡、逆转K562/G01细胞对STI571的耐药性,并对来源于CML患者的CD34<'+>细胞增殖抑制和诱导凋亡也有类似的协同作用。Cur抗CML的作用具有良好的开发应用前景。
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