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脑缺血再灌注神经元损伤过程及心脑舒通胶囊干预作用环节的研究
中文名称: 脑缺血再灌注神经元损伤过程及心脑舒通胶囊干预作用环节的研究
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论文编号: 3101338收藏本论文】【我的收藏】【我要投稿
英文名称: Process of Neuronal Injury and Protect Effects of Xinnaoshutong Capsule after Cerebral Ischemia and Reperfusion in Rats
学位类型: 博士毕业论文
作者: 涉及隐私,隐去***  作者本人请参看权力声明>>
导师: 涉及隐私,隐去***
毕业学校: 涉及隐私,隐去***
专业: 中西医结合基础
毕业年份: 涉及隐私,隐去***
关键字: 心脑舒通胶囊 蒺藜皂苷 脑缺血 再灌注 神经元 细胞凋亡 大鼠
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论文简介:脑血管病是临床常见病、多发病,其发病率高、致残率高、死亡率高,是严重危害人类健康的重大疾病之一。其中,缺血性脑血管病的发病在临床更为多见,尽早的恢复脑血流和尽可能的逆转受损的神经细胞,是目前治疗的重点。然而若不能及时恢复血流,则会引起脑缺血再灌注损伤,使病情加重。近来研究发现,脑血流中断和血液再通使脑的组织、细胞产生损伤是一个动态、快速发展的级联反应。这个损伤级联反应包括兴奋性氨基酸毒性、能量代谢障碍、细胞内钙超载、炎症反应等多种病理机制。 本研究选用在体大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤和离体培养神经元缺氧/复氧损伤两种模型,从整体和细胞水平入手,以神经细胞凋亡和坏死的时空变化为切入点,动态观察脑缺血再灌注神经元损伤过程的时空变化规律;选用临床有效药物心脑舒通胶囊对脑缺血再灌注神经元损伤进行干预,观察氧自由基、炎性因子、细胞骨架、细胞内钙和凋亡调控因子等指标变化,结合形态学了解脑组织病理改变,探讨心脑舒通胶囊对脑缺血再灌注神经元损伤的保护作用以及其可能的作用环节。与此同时,联系中医“毒损脑络”假说,进一步从脑缺血再灌注损伤的病理生理过程和心脑舒通胶囊保护作用机制两方面,为中医“毒损脑络”假说提供现代科学依据,丰富和完善脑缺血的中医基础理论。 实验包括以下三部分: 第一部分:大鼠脑缺血再灌注损伤后脑组织形态学与细胞凋亡时空变化规律的研究 目的:探讨脑缺血1.5小时后再灌注不同时间,大鼠脑组织不同部位的病理损伤与神经细胞凋亡的动态变化。 方法:采用线栓法致大鼠大脑中动脉阻塞建立局灶性脑缺血再灌注模型。随机分为:假手术组,脑缺血1.5h后再灌注3h、6h、12h、24h、48h、72h各组,共7组。HE染色和尼氏染色观察脑组织形态学变化和损伤状况;透射电镜观察神经细胞超微结构改变;TUNEL法测定脑缺血损伤区神经细胞凋亡的表达。 结果:脑缺血1.5h再灌注不同时间,大鼠脑组织内出现不同程度的病理损伤和神经细胞凋亡,形态学上观察损伤部位以大脑皮层和尾壳核多见。HE染色和尼氏染色发现神经元细胞间隙增宽,水肿明显,有核固缩等现象;透射电镜亦发现神经元水肿,可见凋亡小体。脑组织病理损伤趋势在再灌注12h~48h内最为显著。TUNEL结果发现神经细胞凋亡以再灌注12h~48h时较明显,再灌注24h时凋亡达最高峰。其中皮层损伤范围较广,细胞凋亡较多。 第二部分:心脑舒通胶囊对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用及机制研究 目的:从脑缺血再灌注损伤后氧自由基、炎性因子、细胞骨架、凋亡调控因子等几 个方面的变化着手,结合形态学了解脑组织病理改变,研究心脑舒通胶囊对脑缺血再灌注损伤的保护作用及其可能的作用机制。 方法:采用线栓法致大鼠大脑中动脉阻塞建立局灶性脑缺血再灌注模型。随机分为3组:假手术组,脑缺血1.5h后再灌注24h模型组,心脑舒通胶囊治疗组。HE染色和尼氏染色观察大脑皮层区神经元形态学变化;透射电镜观察神经细胞超微结构改变;TUNEL法测定皮层区神经细胞凋亡的表达;生化法检测患侧大脑组织中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、乳酸(LD)和乳酸脱氢酶(LDH)的活力和含量;ELISA法和放射免疫竞争法测定患侧大脑组织和血清中IL-1β与TNF-α的含量;免疫组织化学法测定大脑皮层中MAP-2、β-tublin、Bax、Bcl-2、Fas、Fas-L与Caspase-3蛋白的表达;RT-PCR法测定大脑皮层内Caspase-3基因的表达。 结果: ⒈ 脑缺血1.5h再灌注24h大鼠出现明显的神经功能缺损症状,脑组织有明显的缺血形态学改变如神经元水肿、核固缩等现象。 ⒉ 心脑舒通胶囊可以升高缺血侧大脑组织中SOD活力,降低MDA含量;降低LD含量和LDH活力。 ⒊ 心脑舒通胶囊可以减少血清TNF-α和IL-1β含量和缺血侧大脑组织中TNF-α和IL-1β蛋白表达。 ⒋ 心脑舒通胶囊能够增加缺血侧大脑皮层内MAP-2和β-tublin蛋白表达; ⒌ 心脑舒通胶囊明显降低缺血侧大脑皮层内BaxN白表达,增加皮层内Bcl-2蛋白表达和Bcl-2/Bax比值;减少皮层内Fas和Fas-L蛋白表达,降低皮层内Caspase-3蛋白和基因表达,显著减少凋亡的神经细胞数量。 第三部分:蒺藜皂苷对皮层神经元凋亡的保护作用及机制研究 目的:从细胞内钙、线粒体膜电位、Caspase-3/7活性入手,观察蒺藜皂苷对大鼠皮层神经元经缺氧/复氧后细胞凋亡的影响,并探讨其可能的作用环节。 方法:原代培养大鼠皮层神经元,先用95%N<,2>与5%CO<,2>混合气体造成细胞缺氧3小时,再给予95%O<,2>与5%CO<,2>混和气进行复氧,建立缺氧/复氧诱导的皮层神经元凋亡模型。中药组于缺氧和复氧时分别加入不同浓度的蒺藜皂苷进行干预。MTT法观察蒺藜皂苷对皮层神经元活力的影响,比色法测定细胞乳酸脱氢酶释放漏出率;AO荧光染色和Annexin V-FITC*/PI双染共同分析凋亡的神经元形态和凋亡率;Fluo-3荧光染色,激光扫描共聚焦显微镜观察细胞内钙平均荧光值变化;JC-1荧光染色,激光扫描共聚焦显微镜观察细胞线粒体膜电位的变化,荧光酶标仪检测神经元胞浆Caspase-3/7的活性,并采用免疫细胞化学法观察细胞Bax蛋白表达的情况。 结果:皮层神经元经缺氧3h复氧不同时间可造成细胞损伤,其中缺氧3h复氧12h诱导的神经元损伤较为严重,以凋亡为主。蒺藜皂昔可增加皮层神经元活力,降低乳酸脱氢酶漏出率和细胞内钙,增加细胞线粒体膜电位水平,抑制Caspase-3/7的活性,并降低Bax蛋白的表达,降低缺氧/复氧诱导的皮层神经元的凋亡。 结论: 局灶性脑缺血后再灌注不同时间可以诱发不同程度的脑组织损伤和细胞凋亡,损伤部位以大脑皮层和尾壳核多见,皮层损伤范围较广,损伤的严重程度和细胞凋亡的表达多集中于再灌注24h,所以此时间点的脑缺血再灌注模型可以用来进行药物的干预研究。心脑舒通胶囊可以通过降低氧自由基损伤、炎性因子表达,维持细胞骨架的结构完整性,减少细胞内钙超载,维持线粒体膜电位的稳定,调节各种凋亡调控因子的表达,最终达到减少神经细胞凋亡的发生,保护受损的脑组织。我们认为,脑缺血再灌注损伤的发生发展过程和终结果与中医“内毒损伤脑络”的假说相符合,过多的氧自由基和代谢物质、炎性因子和细胞内钙即相当于“内毒”,脑组织结构损伤和神经细胞凋亡即相当于内毒损伤脑络的最终结果。内毒损伤脑络,其毒邪产生源于内生诸邪,形成火毒、痰毒、瘀毒等,因此祛除内生之毒,当现解除生毒之邪,心脑舒通胶囊通过活血通络,及时活血化瘀,可在一定程度上减缓脑梗死“瘀毒”的损害作用,全面地改善受损的脑组织,从而起到神经保护作用。提示心脑舒通胶囊对缺血性脑血管疾病有一定的防治作用。
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