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食管鳞癌中mTOR/p70S6K信号通路的作用及其阻断策略
中文名称: 食管鳞癌中mTOR/p70S6K信号通路的作用及其阻断策略
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论文编号: 3100989收藏本论文】【我的收藏】【我要投稿
英文名称: The Roles of mTOR/p70S6K Pathway and Its Blockade Strategies in Esophageal Squamous Cell Carcinoma
学位类型: 博士毕业论文
作者: 涉及隐私,隐去***  作者本人请参看权力声明>>
导师: 涉及隐私,隐去***
毕业学校: 涉及隐私,隐去***
专业: 肿瘤学
毕业年份: 涉及隐私,隐去***
关键字: 食管鳞癌 信号通路 mTOR p70S6K 4E-BP1 RNA干扰 雷帕霉素 裸鼠
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论文简介:雷帕霉素靶蛋白(target of rapamycin,mTOR)信号通路在肿瘤发生发展中起重要作用,因而也越来越受到人们的关注。mTOR是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(PIKK)家族。在哺乳动物中,mTOR下游有两个主要的靶分子,一个是核糖体S6激酶(S6K),另一个是真核翻译起始因子(eIF4E)结合蛋白1(4E-BP1)。mTOR的激活导致了S6K和4E-BP1的磷酸化,磷酸化的4E-BP1可以从帽-依赖性翻译起始因子eIF4E上释放出来,最终增强了与细胞生长有关的基因的翻译。这两个过程也可能与其他的mTOR靶点一起增强了核糖体的生物合成及一些特殊mRNA的选择性翻译。许多研究证明,mTOR被认为是肿瘤治疗中重要且有前景的治疗靶点,其抑制剂目前正在进行临床及临床前研究,试用于多种癌症如肾细胞癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌及小细胞肺癌等。 食管鳞癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,尤其在我国河南省林州市(林县),食管鳞癌的发生率及死亡率均很高。但是,mTOR及其信号通路的激活状态在食管鳞癌中尚未见报道,这促使我们研究mTOR/p70S6K信号通路在食管鳞癌发生发展中的作用,为治疗食管鳞癌寻找新的靶点。 在本研究中,我们检测了食管鳞癌细胞系EC9706和Eca109中mTOR及其主要下游因子的激活状态,并检测了雷帕霉素和抗mTOR的小干扰RNA(siRNA against mTOR,以下简称mTOR-siRNA)对通路中各因子mRNA及蛋白表达的影响以及对细胞增殖、细胞周期及凋亡的影响。而且,还观察了雷帕霉素和mTOR-siRNA对裸鼠移植瘤生长的抑制作用。 结果显示,mTOR/p70S6K信号通路在食管鳞癌中是异常激活的,并且癌细胞的分化程度越低,激活状态越高;另外,还证实雷帕霉素能特异性抑制mTOR/p70S6K信号通路并诱导细胞凋亡,而mTOR-siRNA不仅能抑制信号通路,还能提高细胞对雷帕霉素和顺铂的敏感性。动物实验表明雷帕霉素和mTOR-siRNA均对肿瘤生长有明显的抑制作用,并且mTOR-siRNA与雷帕霉素联用时抑制效果最好。最后我们从人胎盘中克隆野生型抑癌基因PTEN全基因序列,构建真核表达载体并转染食管鳞癌细胞,筛选出食管鳞癌的PTEN稳定表达株,为进一步研究PTEN和mTOR/p70S6K信号通路之间的相互作用打下实验基础。 总之,本研究探讨了mTOR/p70S6K信号通路在食管鳞癌发生发展中的作用,结果提示它可能是食管鳞癌药物治疗的一个有效的分子靶点。
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