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胍丁胺对吗啡依赖大鼠海马神经元再生的调节及可能机理
中文名称: 胍丁胺对吗啡依赖大鼠海马神经元再生的调节及可能机理
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论文编号: 3047473收藏本论文】【我的收藏】【我要投稿
英文名称: 无英文名称
学位类型: 博士毕业论文
作者: 涉及隐私,隐去***  作者本人请参看权力声明>>
导师: 涉及隐私,隐去***
毕业学校: 涉及隐私,隐去***
专业: 药理学
毕业年份: 涉及隐私,隐去***
关键字: 大鼠 海马 海马神经元 神经元 再生 吗啡依赖 胍丁胺 神经元再生 BDNF 咪唑啉I受体
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论文简介:吗啡(morphine)依赖被认为是一种慢性复发性脑病。我们和国外实验室大量研究表明胍丁胺(agmatine)能够增强吗啡镇痛,对抗吗啡耐受和依赖,但具体机制尚不完全明了。本文首次从神经元再生的角度观察胍丁胺对吗啡依赖的调节作用,并探讨胍丁胺对吗啡依赖抑制神经元再生调节作用的发生机制,为胍丁胺抗吗啡依赖的神经生物学机制研究提供实验依据。 本实验在连续递增给吗啡12d所致大鼠依赖模型上研究发现,胍丁胺(s.c,10mg/kg,Bid,12d)对纳络酮催促引起的戒断综合征具有剂量依赖性的显著抑制作用;在上述实验模型上,以反映细胞增殖的标志物5-溴脱氧尿嘧啶核苷(5-bromo-2’-deoxyuridine-5’-mono-phosphate,BrdU)掺入免疫组化方法观察吗啡依赖后神经元再生的水平,结果发现吗啡依赖大鼠海马齿状回BrdU阳性细胞数目显著下降约23±4%,而胍丁胺在抑制纳络酮催促引起的戒断症状的同时可逆转吗啡长期处理引起的BrdU阳性细胞数目显著下降,但胍丁胺单独给药对大鼠海马BrdU阳性细胞数目无明显影响,提示胍丁胺对吗啡长期处理引起的大鼠海马神经前体细胞(neuronalprogenitorcells,NPCs)的增殖水平降低具有抑制作用;利用双标记免疫组化方法研究发现,BrdU标记的新生细胞在4周后可以分别表达成熟神经元的特异性标志物神经元特异性烯醇化酶(neuronspecificenolase,NSE)和胶质细胞标志物神经胶质纤维酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein,GFAP),提示BrdU标记的新生细胞能够分别分化成为成熟的神经元和胶质细胞。 在作用机制研究中发现,在整体动物水平,吗啡慢性处理大鼠12d,在末次给药后4-6h内取材,吗啡依赖大鼠海马和额叶皮层中脑源性神经营养因子(brain-derivedneutrophicfactor,BDNF)及其受体酪氨酸蛋白激酶受体B(tyrosineproteinkinase,TrkB)表达显著下调,而胍丁胺可逆转之;吗啡依赖大鼠海马中环磷酸腺苷(adenosine3',5'-cyclicmonophosphate,cAMP)水平降低至对照组的89±5%,在额叶皮层中变化不明显;海马中磷酸化的cAMP反应结合元件蛋白(phosphorylatedcAMPresponseelementprotein,pCREB)表达下调至对照组的89±8%,在额叶皮层中无明显的变化;吗啡依赖大鼠海马和额叶皮层中细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulatedkinase,ERK)表达无明显变化,但磷酸化细胞外信号调节激酶(phosphorylatedextracellularsignal-regulatedkinase,pERK)在这两个脑区分别下调至对照组的70±4%和78±2%;吗啡依赖大鼠海马和额叶皮层中c-Fos的表达分别下调至对照组的40±7%和80±6%,胍丁胺可以逆转吗啡依赖诱导的大鼠海马和额叶皮层中cAMP、pCREB、pERK、c-Fos表达的下调,而对吗啡依赖大鼠海马中ERK表达无明显的影响。 为了进一步探讨胍丁胺对吗啡依赖大鼠神经元再生调节发生的可能机制,在细胞水平直接观察了吗啡和胍丁胺慢性处理对细胞增殖的影响。首先观察吗啡和胍丁胺对于分别表达μ-阿片受体(μ-opiodsreceptor)、咪唑啉Ⅰ受体(imidazolinereceptor,I1)及共表达μ和I1的中国仓鼠卵巢细胞(chinesehamsterovary,CHO)的增殖的影响,实验结果表明吗啡(1~100μmol·L-1)可以抑制CHO-μ和CHO-μ/I1细胞的增殖,而吗啡(1~100μmol·L-1)对CHO-I1细胞的增殖无影响;胍丁胺(1~10μmol·L-1)促进CHO-I1和CHO-μ/I1细胞的增殖,而1~100μmol·L-1的胍丁胺对CHO-μ细胞的增殖无影响;胍丁胺(50μmol·L-1)可以对抗吗啡(50μmo1·L-1)对CHO-μ/I1细胞增殖的抑制。以上的实验结果提示吗啡和胍丁胺对CHO细胞增殖的影响可能分别与激活μ和I1受体有关,胍丁胺能逆转吗啡长期处理引起的CHO细胞增殖水平下降。在此实验结果的基础上,为了更加明确在神经细胞模型上吗啡和胍丁胺对细胞增殖的影响,在新生大鼠海马NPCs细胞模型上观察吗啡和胍丁胺对其增殖的影响,结果表明吗啡(1~100μmol·L-1)处理细胞24-48h均可抑制细胞的增殖,吗啡10μmol·L-1处理细胞48hr抑制细胞增殖率约30%;胍丁胺1~10μmol·L-1可显著促进NPCs的增殖,胍丁胺10μmol·L1可以拮抗吗啡10、50μmol·L-1对NPCs增殖的抑制,以选择性h受体拮抗剂依法克生(efaroxan)和胍丁胺共同处理细胞48h,胍丁胺的促进增殖作用消失,而选择性5-HT1A受体的拮抗剂WAY100635则无此作用。上述实验结果进一步提示,吗啡抑制NPCs增殖的作用可能与μ受体有关,胍丁胺促进NPCs增殖的作用可能与咪唑啉I1受体有关而与5-HTiA受体无关。 综合以上的实验结果,胍丁胺对吗啡依赖的神经元再生的调节作用,与海马中cAMP-CREB通路和MAPK-CREB通路的表达调节密切相关,其中pCREB和pERK转录水平的下降导致的BDNF表达下调可能与吗啡依赖后神经元再生抑制密切相关,而二者中促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)-CREB通路中pERK的表达下调较为显著,提示胍丁胺通过调节以上信号转导通路中信号分子pERK及pCREB的表达使BDNF水平接近正常状态,进而调节吗啡依赖对大鼠海马神经元再生的抑制,这可能是胍丁胺调节吗啡依赖大鼠神经元再生的分子机理之一。细胞水平的机制研究结果提示吗啡抑制CHO细胞的增殖可能与μ受体有关,而胍丁胺促细胞增殖可能与I1受体有关,在大鼠海马NPCs细胞模型上也有同样的结果,提示吗啡可能作用于μ受体调节受体后cAMP-CREB/MAPK-CREB通路进而抑制大鼠海马神经元再生,而胍丁胺可能通过I1受体阻断增强上述通路的功能阻断吗啡对再生的抑制,其精细机制还有待进一步研究。 通过本研究,我们在实验室大量前期工作的基础上,首次在神经元再生水平探讨胍丁胺抑制吗啡依赖的机理,提供了胍丁胺通过改变海马及额叶皮层中BDNF水平来发挥对抗吗啡依赖的药理学作用的实验依据,胍丁胺抗吗啡依赖的作用与其影响吗啡诱导的神经元再生抑制有关,增强cAMP-pCREB和MAPK信号转导通路功能及其介导BDNF表达可能是胍丁胺作用的重要的分子机制之一。
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