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基于抗原抗体相互作用的立体结构信息设计新型TNF-α拮抗分子
中文名称: 基于抗原抗体相互作用的立体结构信息设计新型TNF-α拮抗分子
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论文编号: 3045844收藏本论文】【我的收藏】【我要投稿
英文名称: Design of TNF-α Antagonists Based on the Interaction between TNF-α and Neutralizing Monoclonal Antibody (Z12)
学位类型: 博士毕业论文
作者: 涉及隐私,隐去***  作者本人请参看权力声明>>
导师: 涉及隐私,隐去***
毕业学校: 涉及隐私,隐去***
专业: 分子免疫学
毕业年份: 涉及隐私,隐去***
关键字: 抗原 抗体 分子 TNF-α 拮抗分子 融合蛋白 抗体可变区 拮抗肽 同源模建
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论文简介:TNF-α的过量表达与很多疾病密切相关,应用TNF-α的拮抗剂部分阻断这些疾病中的TNF-α水平,将成为一种有效的治疗措施。已开发的TNF-α拮抗剂主要包括两大类,即TNF受体与IgG的FC段形成的融合蛋白和抗TNF-α的单抗,国外已有成熟产品上市。开发具有自主知识产权的TNF-α拮抗分子具有重要的理论和实际意义。 本论文拟根据构建的TNF-α与本实验室获得的鼠源功能性单抗Z12相互作用的复合物模型合理设计得到的低亲和力拮抗肽,借助建立的基于抗原—抗体相互作用结构信息设计抗体模拟物的技术平台,创造性地提出了三种提高TNF-α拮抗分子生物学活性的技术:⒈将设计的短肽通过Linker与人IgG1的FC段连接后构建成的免疫黏附分子(短肽-Linker-FC);⒉利用人抗体重链可变区(VH)的框架结构作为支架,同时展示三条短肽,设计成新型分子PTVH5;⒊优化TNF-α与Z12的复合物模型,设计活性提高的短肽。具体研究结果如下: ⒈针对设计的TNF-α拮抗肽(PT1~PT4),选择抑制TNF-α细胞毒性效果最好的PT4,利用Linker将其与人IgG1的FC段连接,构建成PT4-Linker-FC融合蛋白,提高了PT4热力学稳定性。所构建的融合蛋白能够竞争抑制HRP标记的Z12与TNF-α的结合,能够明显抑制TNF-α介导的细胞毒效应,其抑制活性比单独的PT4有明显提高。 ⒉考察能否利用人抗体可变区的框架结构作为支架,同时展示三个活性肽段。选择已设计的功能肽PT2、PT3和PT4,分别替换人抗体IgG重链可变区的三个CDR区,设计成抑制TNF-α的新型分子(命名为PTVH)。利用同源模建技术从1七类VH中选择VH5作为支架,同时展示PT2、PT3和PT4,设计成新型分子PTVH5。纯化的PTVH5能够识别TNF-α的141-146表位,竞争抑制Z12-HRP与TNF-α结合,能够抑制TNF-α介导的细胞毒,抑制能力比展示的单独短肽PT2、PT3或PT4有明显提高。 ⒊以抗体H22(以Z12为模板,结合链替换技术筛选噬菌体库得到的亲和力比Z12明显提高的一株抗体)为模板,进一步优化抗原与抗体相互识别的作用模式,建立相应的数学模型,根据这个模型设计了新的TNF-α拮抗肽。所设计的拮抗肽能够抑制Z12与TNF-α结合,能够抑制TNF-α介导的caspase活性以及TNF-α介导的细胞毒活性,其活性比模型优化前所设计的短肽有明显提高。 本论文初步建立了根据抗原—抗体复合物空间结构信息、支架(FC、抗体可变区基因骨架)展示技术合理设计高亲和力抗原拮抗分子(抗体模拟物)的技术平台,所尝试的三种设计思路为下一步寻找活性更好的TNF-α的拮抗分子奠定了基础。
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