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红霉素及其衍生物治疗类风湿关节炎的可行性研究
中文名称: 红霉素及其衍生物治疗类风湿关节炎的可行性研究
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论文编号: 3044641收藏本论文】【我的收藏】【我要投稿
英文名称: A Feasibility Study on the Treatment of Rheumatoid Arthritis with Erythromycin and Its Derivatives
学位类型: 博士毕业论文
作者: 涉及隐私,隐去***  作者本人请参看权力声明>>
导师: 涉及隐私,隐去***
毕业学校: 涉及隐私,隐去***
专业: 内科学
毕业年份: 涉及隐私,隐去***
关键字: 红霉素 衍生物 类风湿 类风湿关节炎 关节炎 可行性 可行性研究 红霉素衍生物 T淋巴细胞 RANKL NF-κB 周期阻滞
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论文简介:红霉素及其衍生物治疗类风湿关节炎的可行性研究前言红霉素(erythromycin,EM)是临床广泛应用的十四元大环内酯类抗生素,它除具有抗菌活性外,还有多种药理活性,其中包括抗炎活性。临床实践证明,长期应用小剂量红霉素治疗弥漫性泛细支气管炎(diffusepanbron-chiolitis,DPB)取得了良好疗效,而且人们确信这种作用不是由于其抗菌活性而应归因于它的抗炎活性。不仅如此,红霉素还可用于诸如慢性支气管炎和支气管哮喘等呼吸道疾病的治疗。尽管近年来关于大环内酯类抗生素抗炎活性报道频繁,但用该类药物治疗除呼吸道炎症之外的其它炎症疾病却并未引起人们的重视。 类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是慢性多关节疾病,主要表现滑膜组织过度增生和炎性细胞浸润。这种滑膜组织的过度增生伴随着关节软骨和骨的破坏,最终导致患者残疾。取自RA患者的T淋巴细胞和滑液细胞可分泌核转录因子-κB受体活化子配体(receptoractivatorofNF-κBligand,RANKL),RANKL可促使造血祖细胞向破骨细胞分化,引起RA的骨破坏,T淋巴细胞所分泌的RANKL是引发RA关节损伤的主要原因。因此可以推测从阻断RANKL的角度去治疗RA将是有意义的。最近的研究表明,T淋巴细胞除产生RANKL外,还可产生白介素-17(interleukin,IL-17)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocytemacrophage-colonystimu-latingfactor,GM-CSF)等细胞因子,这些细胞因子对破骨细胞形成也有非常强的调节作用,因此,T淋巴细胞在RA的发病机制中所发挥的作用越来越得到人们的关注。 核转录因子(nuclearfactorkappaB,NF-κB)可调控多种炎性细胞因子的基因转录。它与NF-κB的抑制蛋白(inhibitorynuclearfactor-kappaB,IκB)结合以无活性的形式存在于细胞浆中,IκB的磷酸化和降解使得NF-κB与IκB解离,导致NF-κB的活化,从而促使炎症反应中许多细胞因子的转录;同时研究表明NF-κB的活化可以阻断细胞的凋亡。RANKL的活化可引起NF-κB的表达增加。 鉴于T淋巴细胞所分泌的RANKL和NF-κB在炎症反应中的重要作用,我们开展了一系列的实验研究,以考察红霉素及其无抗菌活性的红霉素衍生物对T淋巴细胞增殖和RANKL与NF-κB表达的影响。 实验方法1.用含10%FBS的1640培养液体外培养T淋巴细胞株,分别加入四种浓度(3.0μg/mL、10.0μg/mL、30.0μg/mL和100.0μg/mL)的红霉素及其9种衍生物培养24小时,采用MTr法,用酶标仪测定OD570值,计算出各个化合物对T淋巴细胞增殖的抑制率,进而得出其IC50值,评价十个化合物对T淋巴细胞增殖活性的影响并从中筛选出抑制增殖活性突出的化合物。 2.从论文一中筛选出活性较好的N-去甲基红霉素(Ⅰ)和十二元环红霉素衍生物(Ⅷ)并以红霉素作为阳性对照,进一步进行细胞凋亡和细胞周期的研究。分别加入上述三种化合物(3.0μg/mL、10.0μg/mL、30.0μg/mL和100.0μg/mL)培养24小时,然后用流式细胞仪PI染色法观察T淋巴细胞凋亡和细胞周期的变化。同时利用TUNEL原位缺口末端标记法进一步确认凋亡的存在,其表达的光密度值利用显微成像系统进行分析。 3.首先用100pMTNF-α诱导体外培养的T淋巴细胞1小时,使之表达NF-κB,然后利用RT-PCR和Westernblot两种方法观察四种浓度(3.0μg/mL、10.0μg/mL、30.0μg/mL和100.0μg/mL)的N-去甲基红霉素(I)和十二元环红霉素衍生物(Ⅷ)以及红霉素对T淋巴细胞NF-κB和RANKLmRNA水平以及蛋白水平表达的影响。其表达的灰度值用显微成像系统进行分析。 4.统计分析:各组数据用均数±标准差表示。运用单因素方差分析和相关分析进行统计学处理,P<0.05为差异显著,P<0.01为差异非常显著。 实验结果1.MTT法显示,EM、克拉霉素(CAM)、Ⅰ、ⅣandⅧ抑制T淋巴细胞增殖活性较明显。它们各自的IC50值是606.28±35.43、431.62±25.60、367.31±32.60、425.62±32.08、176.38±10.42μM。其中Ⅰ和Ⅷ的IC50值明显低于EM和CAM。 2.流式细胞仪和TUNEL两种方法显示红霉素(30.0μg/mL和100.0μg/mL)、Ⅰ(3.0μg/mL、10.0μg/mL和30.0μg/mL)和Ⅷ(30.0μg/mL)有诱导T淋巴细胞凋亡的活性。Ⅷ(从3.0μg/mL至30.0μg/mL)可引起T淋巴细胞G2/M期周期阻滞并与剂量之间呈正相关。Ⅰ和Ⅷ在100.0μg/mL时均导致细胞大量死亡。3.事先加入EM、Ⅰ和Ⅷ三种化合物的四种剂量(3.0μg/mL、10.0μg/mL、30.0μg/mL和100.0μg/mL),然后使T淋巴细胞暴露在100pMTNF-α下1小时,诱导NF-κB表达,Westernblot结果显示EM、Ⅰ和Ⅷ均有抑制NF-κB和RANKL蛋白表达的作用,并与剂量之间呈现负相关。在100μg/mL时EM、Ⅰ、Ⅷ分别使NF-κB降低46%、59%、36%,分别使RANKL降低32%、40%、20%;NF-κB与RANKL二者之间变化有相关性。 4.RT-PCR结果显示EM、Ⅰ和Ⅷ均可抑制NF-κBmRNA和RANKLmRNA表达,并与剂量之间呈现负相关。在100.0μg/mL时EM、Ⅰ、Ⅷ分别使NF-κB降低36%、46%、32%,使RANKL降低分别为29%、37%、24%;NF-κB与RANKL二者之间变化有相关性。 结论实验结果显示,红霉素及其衍生物具有抑制T淋巴细胞增殖和抑制NF-κB与RANKL表达的作用。此结果说明,红霉素及其衍生物所具备的抗炎活性可能是通过作用RANKL信号途径抑制NF-κB的活化,进而引起T淋巴细胞的凋亡和周期阻滞的过程实现的。我们首次发现,RANKL在红霉素及其衍生物抗炎活性中占有重要的地位,我们的发现将为大环内酯类抗生素抗炎机制研究提供一个新角度,并为研制开发治疗类风湿关节炎等炎症性疾病的新药提供一个新靶点。
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